化学物質体内動態モデル及び曝露逆推計モデル構築システムの開発（令和 4年度）
Systematic Development of Pharmacokinetic and Exposure Reconstruction Models for Chemicals of Personal Use

研究概要

本研究では、バイオモニタリングによって得られた体内濃度と、曝露モデルによって得られた曝露量とを結びつける曝露逆推計モデルの構築を目的とする。研究協力者を対象に、曝露媒体を一定期間コントロールすることで化学物質曝露量を把握する介入試験を実施し、曝露媒体試料・生体試料の計測と体内動態モデルを組み合わせることで、体内濃度から化学物質の曝露量を推計する手法を開発する。
サブテーマ1では、サブテーマ2の介入試験で得られた曝露媒体試料・生体試料の分析結果（サブテーマ3・4）を用いて曝露逆推計モデルを構築する。経皮曝露のモデル化学物質としてパラベン類（防腐剤）及びトリクロサン（殺菌剤）、経口曝露のモデル化学物質としてフタル酸エステル類及び農薬（有機リン、ピレスロイド、ネオニコチノイド、フィプロニル等）を対象とし、生体試料中濃度と曝露媒体中濃度の実測値から体内動態モデルを構築して皮膚吸収率、血中濃度推移、尿中排泄速度等の動態モデルパラメータを算出する。これらのパラメータに基づいて、生体試料中濃度から曝露媒体中濃度を推計する曝露逆推計モデルを構築する。また、介入試験で得られた試料は、将来的に他の化学物質の評価に用いることのできるよう分注・長期保管して試料バンク化する。さらに、曝露係数及び動態モデルパラメータ等を情報収集あるいは体内動態モデルを用いて算出し、データベースとして公開することで、化学物質の体内動態に関する研究基盤を提供する。サブテーマ2は、3年間で約100名の20〜50歳の健康な男女をリクルートし、化学物質の曝露量をコントロールするための介入試験を実施する。協力者には、5日間の全ての食事と飲料水及びその期間に使用するパーソナルケア製品（シャンプー、ハンドソープ、基礎化粧品等）を提供してそれらの製品のみを使用して生活してもらい、摂取量・使用量等を記録し、モデル化学物質曝露量を把握する。調査期間内及び期間前後の全ての随時尿、調査期間前後の血液を採取、分析することで、モデル化学物質の体内濃度を経時的に追跡する。サブテーマ3では、介入試験で使用した食事やパーソナルケア製品中のモデル化学物質濃度を分析し、曝露媒体中濃度と摂取量・使用量からそれぞれの物質の曝露量を算出する。サブテーマ4では、モデル化学物質の曝露マーカーを探索し、介入試験で採取した生体試料のモデル化学物質濃度を分析して、体内動態（代謝による変化を含む）を把握する。

研究の性格

• 主たるもの：応用科学研究
• 従たるもの：モニタリング・研究基盤整備

全体計画

本研究の最終目標は、バイオモニタリングによって得られた生体試料中化学物質濃度と、曝露モデルによって得られた曝露量とを結びつける曝露逆推計モデル（exposure reconstruction model）の構築とその調査手法の確立である。本研究で曝露逆推計モデルを構築することにより、種々の化学物質について体内濃度から曝露量を推計することが可能となるため、将来的にエコチル調査等の成果（生体中濃度と健康影響の関連）に基づいた化学物質のリスク管理を実現する。
曝露逆推計モデルの構築に必要な、皮膚吸収率、血中濃度推移、尿中排泄速度等の動態モデルパラメータは、曝露媒体中濃度と生体試料中濃度の実測値から体内動態モデルを構築することで算出する。食事及びパーソナルケア製品使用の介入試験を実施して曝露媒体試料、生体試料を採取、分析し、体内動態モデルを構築する。本研究で実施する介入試験は、化学物質の投与を行わないため協力者の負担を軽減でき、かつ食事及びパーソナルケア製品使用を把握することで曝露量をコントロールできることから、化学物質の体内動態研究分野では独創性の高い手法である。
3年間で約100名の協力者に対して介入試験を行い、食事及びパーソナルケア製品使用についてこちらで提供するものを5日間使用していただく。経皮曝露のモデル化学物質としてパラベン類（防腐剤）及びトリクロサン（殺菌剤）、経口曝露のモデル化学物質としてフタル酸エステル類及び農薬（有機リン、ピレスロイド、ネオニコチノイド、フィプロニル等）を対象とし、その期間の曝露媒体（食事、パーソナルケア製品、ハウスダスト）と生体試料（血液及び尿）を採取、分析することで、曝露量と体内濃度の推移を実測する。これらの実測値を用いて体内動態モデルを構築し、動態モデルパラメータを算出する。ここで得たパラメータを用いることで、曝露逆推計モデルを構築する。曝露逆推計モデルは、上記のモデル化学物質あるいはそれ以外の化学物質を実測することで検証する。採取した試料は、分注・長期保管して試料バンク化することで他の化学物質の評価に用いることのできるよう整備するとともに、曝露係数及び動態モデルパラメータ等のデータベースを公開し、化学物質の体内動態に関する研究基盤を提供する。

今年度の研究概要

サブテーマ1：体内動態モデルから得られた動態モデルパラメータを用いて、体内濃度から曝露量を推計する曝露逆推計モデルを構築する。曝露逆推計モデルの妥当性は、モデル化学物質もしくはモデル化学物質以外の物質（難燃剤やUV吸収剤等を予定）の分析を通じて検証する。曝露量の推計は、モデル化学物質については実測値との差が1桁程度以内となるような推計精度を目指す。曝露係数及び動態モデルパラメータ等のデータベースをweb上に公開する。曝露媒体試料及び生体試料を将来的に関連研究者が利用できるよう、試料バンクを整備し情報公開する。

サブテーマ2：参加者のリクルート数は3年間で100名以上を目標として、2年間でリクルート数が不足する場合は目標に達するまで介入試験を継続するとともに、曝露媒体・生体試料を一部分析することで曝露逆推計モデルの検証データを取得する。協力者への結果説明や一般向けシンポジウムなどのアウトリーチ活動を実施する。

サブテーマ3：引き続き、モデル化学物質の曝露量推計を進めるとともに、曝露媒体試料についてモデル化学物質以外の物質の分析を進め、曝露逆推計モデルの検証データを取得する。皮膚吸収速度など取得した動態モデルパラメータをサブテーマ1で公開するデータベースに収録する。

サブテーマ4：モデル化学物質の測定を継続するとともに、モデル化学物質以外の物質についても分析し、曝露逆推計モデルの検証データを取得する。サブテーマ1と協力して、データベース構築に必要な情報収集や一般向けシンポジウムなどのアウトリーチ活動を実施する。

外部との連携

名古屋大学：上山純
産業技術総合研究所：小栗朋子、篠原直秀
愛媛大学：国末達也、仲山慶、田上瑠美